|
内 容
第三节 溶血性贫血
基本要求：
l 了解血管内、外溶血时血清间接胆红素升高的机制
l 熟悉血管内、外溶血的病理生理特点
l 掌握血管内、外溶血的临床、实验室特征
l 掌握溶血的诊断要点、治疗原则
概 念
l 溶血性贫血是红细胞过早、过多的破坏，超过骨髓造血代偿能力时所发生的一种贫血。
l 有些情况下虽然有红细胞破坏加速，而骨髓造血仍能代偿时，则可不出现贫血，称为溶血性疾患或代偿性溶血病。若红细胞的破坏速度明显超过骨髓的代偿潜能，则出现贫血。
发病机制
一、溶血的场所与血红素代谢
（一）血管内溶血 指红细胞在循环血液中溶破，血红蛋白直接释入血浆。正常衰老红细胞约有10～20％以此方式破坏；血管内溶血增加见于血型不合的输血、阵发性睡眠性血红蛋白尿症等。血管内溶血时，血浆游离血红蛋白迅速与结合珠蛋白结合而被运至肝实质细胞。在肝实质细胞内，血红蛋白血红素依次转化为胆绿素、胆红素。肝细胞内产生过多的胆红素，除一部分直接代谢为结合胆红素而被分泌入胆汁外，大部分则通过肝细胞膜先返流入血，然后再重新被肝细胞逐渐清除。
(二) 血管外溶血 指循环红细胞在肝、脾、骨髓内被单核-巨噬细胞系统识别、吞噬及破坏。正常衰老红细胞约有80～90％以此方式破坏；血管外溶血增多见于遗传性球形红细胞增多症、温抗体自身免疫性溶血性贫血等。血管外溶血时，吞噬细胞内产生的胆红素弥散入血，最终被肝细胞清除。胆汁中的结合胆红素经肠道细菌作用，被还原为粪胆原，大部随粪便排出。少量粪胆原又被肠道重吸收入血，其中大多通过肝，重新随胆汁排泄至肠腔，形成所谓的“粪胆原肠肝循环”。尚有小部分粪胆原进入体循环通过肾，随尿排出，故正常人每天可排出小于4mg的尿胆原。
原位溶血也称无效红细胞生成（ineffective erythropoiesis），指幼红细胞由于分化、成熟障碍，在释入血循环之前已在骨髓原位被单核-巨噬细胞破坏。因此原位溶血，实际上是一种特殊的血管外溶血。正常情况下原位溶血仅占整个红系造血的10%左右。临床上原位溶血增多主要见于骨髓增生异常综合征、珠蛋白生成障碍性贫血（地中海贫血）及巨幼细胞性贫血等。
二、溶血机制 无论溶血的病因是由于红细胞本身的异常或红细胞受外在因素的影响，红细胞膜异常与红细胞变形性改变是溶血的主要机制。
(一) 膜完整性受损 在血循环中直接破坏红细胞膜的原因有：①补体复合物介导的红细胞膜穿孔，见于阵发性睡眠性血红蛋白尿症等；②机械因素介导的红细胞膜损伤，见于微血管病性溶血性贫血、人工机械瓣膜等。
(二)膜表面特性改变 若红细胞膜成分改变或其表面附有IgG或C3b，则可被具有IgG Fc及C3b受体的单核-巨噬细胞系统所识别、吞噬，见于衰老红细胞的清除、自身免疫性溶血性贫血等。
(三)细胞变形性减低 红细胞在一定外力作用下改变自身形状的能力称为变形性(deformability)。若红细胞变形性减低，其在通过脾窦小孔时易被挤伤扣留而发生血管外溶血。细胞变形性取决于以下因素：①膜表面积与细胞体积之比 正常红细胞呈双凹盘形，其膜表面积比被包裹的细胞内容物的面积大60%-70%，因而具有很高的变形性；若膜表面积与细胞体积的比值减低，则变形性降低，临床上见于遗传性球形细胞增多症及自身免疫性溶血性贫血等。②细胞内粘度(internal viscosity) 在血红蛋白病HbS、HbC中，异常血红蛋白分子间粘度增加，易发生聚集或形成结晶，红细胞僵硬、变形性降低；③包涵体形成 葡萄糖-6-磷酸脱氢酶（G-6-PD）缺乏时有Heinz小体附着在膜上，珠蛋白生成障碍性贫血时有氧化的珠蛋白小体结合在膜上。
病理生理
依据红细胞的破坏场所与血红素的清除途径，溶血的病理生理过程具有以下三大特征。
(一) 血浆内游离血红蛋白增多： 血管内溶血时，释入血中的血红蛋白与结合珠蛋白结合后能迅速被肝实质细胞清除，导致血清结合珠蛋白含量降低。结合珠蛋白是肝细胞合成、分泌的一种α球蛋白。由于其在炎症状态下产生增加、肝病时产生降低，故在分析血清结合珠蛋白水平与血管内溶血程度的关系时，应该考虑到这些因素的干扰。若释入血中的血红蛋白超过结合珠蛋白的结合能力时，则有大量血红蛋白游离于血浆，称为血红蛋白血症(hemoglobinemia)。游离血红蛋白很快被氧化为高铁血红蛋白，然后又迅速分解为珠蛋白及高铁血红素。后者除与高铁血红素结合蛋白（血结素）结合形成高铁血红素结合蛋白-高铁血红素复合体外，并可与白蛋白结合形成高铁血红素白蛋白。结合的高铁血红素同样被肝实质细胞清除。游离的血红蛋白及高铁血红蛋白分解为二聚体，因分子量减半可从肾小球滤过。若经肾小球滤过的量超过近端肾小管的重吸收能力，则出现血红蛋白尿(hemoglobinuria)。临床上，血红蛋白血症和血红蛋白尿主要见于急性血管内溶血。血红蛋白被肾小管上皮细胞重吸收后即分解为珠蛋白、原卟啉和铁。一部分铁进入血浆，一部分以铁蛋白和含铁血黄素形式沉积在肾小管上皮细胞内，当细胞脱落随尿液排出，即形成含铁血黄素尿(hemosiderinuria)。含铁血黄素尿主要见于慢性血管内溶血，急性血管内溶血发作后3至4天才出现含铁血黄素尿，后者可持续存在数周。
(二) 血红蛋白代谢产物增多： 血管内或血管外溶血时，单核－巨噬细胞或肝实质细胞产生的间接胆红素弥散或反流入血，引起以间接胆红素为主的高胆红素血症(hyperbilirubinemia)，同时有粪胆原、尿胆原增高。必须强调，血清总胆红素浓度除取决于血红蛋白分解的程度与速度外，尚与肝清除胆红素的功能有关。因此，溶血性贫血时，黄疸常是中度或轻度的，即使急性大量溶血状态下，血清间接胆红素水平也不超过70—85umol/L。
（三）骨髓红系造血代偿性增生：溶血时循环红细胞减少即贫血，可引起骨髓红系代偿性增生：①骨髓幼红细胞比例增高，具有造血机能的红髓扩展体积，长骨的部分黄髓可变成红髓；②骨髓的释放加快：网织红细胞增多，外周血出现有核红细胞；③髓外造血：由于儿童平时骨髓腔都为红骨髓所充满，溶血时造血组织难以进一步扩展因而发生髓外造血；④骨骼变形：发生在婴幼儿期严重的慢性溶血性贫血，由于骨髓增生，可出现骨髓腔扩大、骨骼变形。
临床分类
根据红细胞过早破坏的根本原因，溶血性贫血可以分为红细胞内在缺陷与红细胞外在因素、先天性与获得性；也可按红细胞破坏场所分为血管内溶血与血管外溶血等。5－2－4所示。
表 溶血性贫血的分类
1．红细胞酶异常
（1）无氧糖酵解途径酶异常：丙酮酸激酶缺乏症等
（2）磷酸戊糖旁路途径酶异常：G-6-PD缺乏症等
2．血红蛋白异常
（1）珠蛋白肽链质异常：血红蛋白S、C、D、E等
（2）珠蛋白肽链量异常：珠蛋白生成障碍性贫血（地中海贫血）
3．红细胞膜异常
（1）遗传性球形细胞增多症
（2）遗传性椭圆形细胞增多症
（3）遗传性口形细胞增多症
（4）遗传性棘形细胞增多症
（5）阵发性睡眠性血红蛋白尿症
（6）靴刺形红细胞增多症
4．外源性因素
（1）免疫因素：免疫性溶血性贫血（如自身免疫性，药物性等）
（2）机械损伤：微血管病性溶血性贫血、人工机械瓣膜
（3）感染因素：病毒或细菌感染
（4）化学因素：苯肼、蛇毒等
（5）脾功能亢进：原发性或继发性脾肿大
临床表现
溶血性贫血的临床表现，取决于溶血过程的缓急和溶血发生的主要场所。
急性溶血多数起病急骤，由于短期内红细胞大量破坏,可有腰背痛及四肢酸痛，以双肩、肾区疼痛最著。常有寒颤、高热，体温可达39℃以上，伴有胸闷、烦躁不安，也可有恶心、呕吐、腹痛等症状。此系红细胞破坏及其分解产物对机体的毒性作用引起。由于溶血进展迅速或主要发生在血管内,可出现血红蛋白尿。溶血产物引起肾小管上皮细胞坏死和管腔阻塞，加之溶血造成血容量下降，可发生少尿或无尿，最终导致急性肾衰竭及休克。大量红细胞破坏还可诱发DIC引起出血，DIC又可加重休克及肾衰竭。
慢性溶血起病缓慢，临床症状轻微，有贫血、黄疸、肝脾肿大三大特征。慢性溶血时，由于长期的高胆红素血症，患者可并发胆石症和肝功能损害。
某些以血管外溶血为主的慢性溶血如遗传性球形细胞增多症、镰状细胞性贫血、自身免疫性溶血性贫血等，通常病情轻微或有轻度贫血、黄疸或脾肿大，在疾病过程中如遇病毒或细菌感染也可发生急性溶血，部分患者尚会发生急性骨髓功能衰竭，表现为骨髓中幼红细胞增生低下，外周血中网织红细胞急剧减少或消失，贫血急剧加重，称为再生障碍危象。
溶血性贫血实验室检查目的有3个：①获取溶血的直接证据（红细胞破坏增加）与间接证据（红细胞代偿增生）；②确定主要溶血部位（血管内或血管外）；③寻找溶血原因，以便进行针对性治疗。本章仅涉及溶血的一般实验室检查与方法，至于某些特殊病因学检查方法则在有关疾病中讨论。
一、溶血的证据与部位
反映红细胞过度破坏及其场所的实验室指标
网织红细胞增多
外周血出现有核红细胞
骨髓幼红细胞代偿性增生：
高胆红素血症
粪胆原、尿胆原排泄增多
血清结合珠蛋白降低或缺少
血红蛋白血症
血红蛋白尿
含铁血黄素尿
二、溶血原因，下列几点可供参考：
(一)理化因素接触史或感染史明确者，病因诊断容易肯定。
(二)抗人球蛋白试验阳性者，应首先考虑免疫性溶血性贫血，进一步探索其原因及抗体的性质。
(三)抗人球蛋白试验阴性，血片中发现大量球形细胞，患者很可能为遗传性球形细胞增多症，可进一步检查红细胞渗透性脆性试验及自体溶血试验。
(四)有特殊红细胞畸形者，如椭圆形红细胞、碎裂红细胞、靶形红细胞等，可相应考虑遗传性椭圆形细胞增多症、微血管病性溶血性贫血及珠蛋白生成障碍性贫血等。
(五)若无红细胞畸形而抗人球蛋白试验阴性，应作高铁血红蛋白还原试验以除外葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺陷症；作糖水溶血试验、酸溶血试验、蛇毒因子溶血试验以除外阵发性睡眠性血红蛋白尿症。
诊断和鉴别诊断
一、诊断 溶血性贫血的诊断依赖实验室检查，有下列任一情况,可考虑溶血性贫血：①兼有红细胞过度破坏及幼红细胞代偿性增生者；②骨髓幼红细胞极度增生，但仍有持续性贫血者；③有血红蛋白尿、含铁血黄素尿或其他血管内溶血征象者。
二、鉴别诊断 溶血性贫血应与下列各情况相鉴别：①有贫血及网织红细胞轻度增多而黄疸不明显，见于失血性贫血或巨幼细胞性贫血的恢复早期；②有无胆色素尿性黄疸而无贫血及网织红细胞明显增多者，应考虑家族性非溶血性黄疸（Gilbert综合征）；③有幼粒－幼红细胞性贫血及轻度网织红细胞增多者，应考虑骨髓转移癌等。
治疗原则
一、去除诱因 慢性溶血的急性发作或加重常有明确诱因，去除诱因是控制或减轻此类活动性溶血的有效手段，如抗感染等。
二、肾上腺糖皮质激素 对免役性溶血性贫血有效，也可应用于阵发性睡眠性血红蛋白尿症的发作时。对其他类型溶血基本无效。
三、脾切除术 适用于异常红细胞主要在脾破坏者，如遗传性球形细胞增多症等；需较大剂量肾上腺皮质激素维持的自身免疫性溶血性贫血，以及某些类型的血红蛋白病 。手术前最好先进行红细胞半寿命测定以证实红细胞是主要在脾内破坏。
四、免疫抑制剂 如环孢素A、环磷酰胺等，仅对少数免疫性溶血性贫血有效。
五、输血 输血可暂时纠正贫血及改善患者的缺氧症状，但对某些免疫机制介导的溶血性贫血，如自身免疫性溶血性贫血等，有时可加重溶血反应。所以输血指征应从严掌握。 |
