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放射导致的心血管损伤
2008-10-17  

马骏雄

 


目前,放射导致的心血管损伤受到越来越多的关注。已有研究证明,放射治疗可以引发放射性心血管损伤。通过对接受过放射治疗的患者的调查,发现放射治疗可以导致冠心病发病率的显著增高,而且其危险度随放射剂量的增加而升高[1]。由于放疗导致的心脏疾病(radiation- induced heart diseaseRIHD)在临床上变得越来越常见,它已经成为当今肿瘤治疗的重要临床并发症。本文将对放射导致的心血管损伤的发病基础、病理变化、损伤防治以及剂量响应等进行综述。

 

1 放射对组织细胞的损伤

 

急性创伤、烫伤及化学损伤中,组织结构的损伤几乎是在同时发生的。放射损伤则与这些不同。放射可以造成自由基的爆发,当这些自由基不能被及时清除时,就会造成DNA损伤,蛋白质、脂类、糖类以及复杂分子的改变。当能量储存最小时,每次放射都会导致损伤。临床上常用的分次放射疗法的一个重要特点是,它产生了分次的小的组织损伤。因此,在多数组织中,分次照射导致了炎症细胞的积累和组织损伤的积累。此外,每次损伤的组织,实际已经表现出了细胞损伤,进行性修复,炎症以及其它病理生理学反应。

普通损伤的愈合随着时间逐步改善,但放射损伤具有迟发效应。因为持久的功能障碍或支持间质的改变,被放射组织的愈合能力会相对减弱。例如,修复过程中上皮屏障功能不足,炎症可能进一步刺激受放射的上皮组织。与此相呼应,进一步的实质性细胞衰竭,并伴随替代性纤维变性,将形成迟发的放射损伤[11]放射迟发损伤包括纤维化,坏死,萎缩和脉管损伤等,迟发效应的发生是一个复杂的相互作用过程,机制尚未完全清楚。

 

2 放射导致的心血管系统的变化

 

2.1 血管病变与机能障碍

2.1.1动脉粥样硬化  以往研究发现,纵隔放射治疗后会偶发冠脉疾病。由于年轻人一般缺乏动脉粥样硬化的危险因素,因此年轻人在放射后的发病提示,放射与冠脉疾病的发生有因果关系。对心脏的放射可以导致氧自由基的产生,进而引起低密度脂蛋白的氧化。而低密度脂蛋白的氧化又是动脉粥样硬化这个复杂过程的第一步。另外,脂质过氧化反应前的迟缓期与放射剂量成反比,放射剂量越大,脂质过氧化反应发生的越早(Khalil AFulop T2001)。目前,放射可以导致动脉粥样硬化产生的最令人信服的观点是:外膜的瘢痕化,中膜的萎缩,和内膜严重的动脉粥样硬化(包括坏死的核心,纤维组织以及钙化等)。Virmani R等在1998年报道了实验研究中不同剂量 b放射性支架对猪血管16个月的效应。1个月时,内膜与中膜有剂量依赖的(正相关)形态学改变。高剂量组发生了中膜坏死,并且中膜与内膜产生纤维素沉淀,支架周围有散开的红细胞。而远离支架处仅有少量平滑肌细胞和炎症细胞。6个月时,高剂量组的新生内膜明显增厚,并产生了类似动脉粥样硬化的改变,包括坏死碎屑(胆固醇裂隙,包绕巨噬细胞,纤维变性,病灶钙化等)。同时,外膜也有增厚现象。实验提示,高剂量组可能与人体放射导致的动脉粥样硬化有相同机制。

2.1.2凝血与血栓 缺乏动脉粥样硬化经典发病危险因素的年轻人,其发生急性冠脉闭塞之前都有放射损伤历史。据此推测,急性冠脉闭塞并不一定是动脉粥样硬化的斑块破裂,可能还有潜在机制,如血栓的产生[2]。冠状动脉内近距离放射疗法晚期可以出现凝血的现象。实验发现,放射组的组织因子(tissue factorTF)表达水平在所有时段都高于对照组。由于TF是动脉血栓形成的重要介质,因此推测,TF介导的凝血机制可能是放射损伤时凝血和血栓形成的重要原因[3]

此外,由内皮细胞合成的血管假性血友病因子也是凝血过程中的重要糖蛋白。实验发现照射组的血管假性血友病因子含量显著高于对照组,并呈现出对放射剂量以及时间的依赖性,而且放射后血管内皮细胞的损伤先于心内膜下层与心肌层的纤维化[4]

2.1.3滋养血管的变化  已有病例表明,大动脉的放射性病变更主要见于其滋养血管。其内可发生内皮组织肿胀脱离,内皮下水肿,透明变性,血管壁纤维素样坏死,伴随单核细胞浸润,病灶出血以及外周膜软组织慢性炎症(Zidar N1997。因此,也可以把滋养血管的损伤以及损伤造成的动脉壁的缺血损伤,作为区别放射导致的动脉粥样硬化和自发性动脉粥样硬化的一个标志。

2.2 心脏病变与机能障碍

2.2.1α-β-肾上腺素能受体 放射可以影响α-β-肾上腺素能受体进而影响心脏功能。通过实验发现,在大鼠被连续照射后(剂量为50Gy/5星期),α-β-肾上腺素能受体数量上调,而心肌去甲肾上腺素浓度保持恒定,心输出量也无明显减少。6个月后跟踪发现,α-β-肾上腺素能受体数量明显上调,但此时,心肌去甲肾上腺素浓度明显减少,心输出量也明显减少。(Wondergem JFranken NAvan der Laarse A1996

Lobanok LMAntonenko AN2000的实验却表明,在大鼠,持续的r照射(1Gy2.8×10-7Gy/sec)在早期会引起心脏收缩与舒张能力的下降,减少其对β-肾上腺素能受体的反应性,但增加对α-肾上腺素能受体的反应性。目前,对放射引起α-β-肾上腺素能受体的变化及其信号机制尚不十分明了,有待进一步研究阐明。

2.2.2NO调节的障碍 20Gy r射线照射后1153060天分别测定大鼠冠脉的反应性。L-NAMENO合酶抑制剂,有缩血管作用)和SIN1(氧化亚氮供体药物,有舒血管作用)的作用分别在照后15天和30天时消失[6]。在正常时,抑制NO的合成会减弱心肌对去甲肾上腺素的反应性,增加对甲酰胆碱的反应性。而在放射后(1Gy),不仅心肌的收缩与舒张能力减弱了,而且心肌对去甲肾上腺素和甲酰胆碱的反应性均降低了。说明放射损伤影响了NO介导的对冠状动脉血流和心功能的调节作  [5]

2.2.3炎症  炎症反应是放射后的重要效应,它与放射相关疾病有着密切关系。在原子弹爆炸后的幸存者中,非癌症类疾病(包括心血管疾病)的发病率随着放射剂量的增加而升高。低水平的炎症反应是此类疾病的危险因素之一。实验通过对原子弹爆炸幸存者的血样分析,进而对放射的长期效应进行了调查(在炎症水平)。此实验选取了C-反应蛋白(C reaction proteinCRP)和白细胞介素-6IL-6)作为标志物,将其含量与放射剂量进行了多变量的回归分析。发现CRPIL-6都伴随着放射剂量的升高而显著增加。同时,此实验也对淋巴细胞进行了计数,发现了CD4+淋巴细胞的下降,而且这种下降与CRP以及IL-6的升高呈正相关。结果表明暴露于放射线可引起显著持久的炎症活动,而后者是引起心血管疾病的重要危险因素[7]

 

3 临床疾病分类

 

3.1 心包损伤

临床明显的RIHD具有的最通常的表现是心包炎。因此,最通常的形态变性出现在心包。心包壁层形成了不同程度的纤维化来代替外部的脂肪组织。在心包的向心面和变性心包的间质内都存在纤维蛋白性渗出物。在这种条件下,心包积液较为常见。液体量较多可达数百毫升并且富含蛋白质。但液体积累速度较慢,通常不会引起填塞。

尽管和壁层纤维化的程度不同,心外膜也会发生纤维化。心包纤维化的机制尚未确定。与其它组织相类似,延迟的放射导致的纤维化可能是源于微循环干扰导致的局部缺血。另一个导致纤维化的因素可能是纤维蛋白性渗出物。后者不仅源于血管壁的损伤,还源于纤溶酶原活化因子的减少和纤溶蛋白结构损伤。纤维蛋白性渗出物会保持相当长的时间,最终被成纤维细胞侵入,并被胶原代替(Robert Stewart J1995年)

3.2 心肌损伤

心肌受到的放射损伤比心包小,但它可以发展为更加严重的损伤。其主要特征是弥漫性纤维化的斑块,这种纤维化由胶原纤维网络构成,经常影响左心室的前壁(偶尔会影响右心室的前壁)。这些斑块大小不一,但从不会侵占整个心脏。无症状的病人可能也有较小程度的放射性心肌纤维化。心肌弥漫性纤维化的机制已经在动物模型中阐明,心肌纤维化归因于心肌毛细血管内皮细胞的损伤。这些损伤引起内皮细胞的肿胀,微血管血栓的形成,或是微血管破裂,以上都引起了心肌微血管网络的闭塞与破坏。尽管一小段时间内剩余的内皮细胞可以增殖,但仍不足以修复已被破坏的微血管网络,最终,会出现明显的局部缺血。

心肌病的出现通常伴随心包疾病的体征和症状,并出现严重的心脏衰竭。在心包切除术后,这种病人的症状和体征并没有改善,但心肌病变得较明显。病理上,这种病人同时表现出心包和心肌的改变,称为全心炎。

值得注意的是,当放射性心肌病发生时,它可以因同步或连续的化疗(尤其是蒽环类抗生素而发生恶化[9]。在结合疗法时,心肌病可以单独发生而并不伴随心包疾病。由于放射和蒽环类抗生素使用所带来的累加损伤,以及先前治疗的记忆效应,通常被认为是安全的放射剂量和药物剂量会在同时或连续使用时造成严重的心肌病。

3.3 冠脉损伤

放射治疗可以导致冠心病发病率的显著增  [1] 放射后冠状动脉与正常的冠状动脉在形态学上没有差异,因此,这种损伤不能被特异的诊断。因为在动脉中最敏感的是内皮细胞,所以冠状动脉损伤归因于内膜损伤,受损的内膜被成肌纤维细胞最终代替,可发生血小板沉积或其它动脉粥样硬化时所产生的改变。在成人,放射后的心急梗死与普通的心急梗死在形态学上也没有差异:急性梗死有广阔的坏死范围,并遵循正常的时间发生顺序,而陈旧的梗阻以萎缩和纤维性瘢痕为特征。

放射导致的纤维化也可能导致动脉粥样硬化。纤维化归因于放射导致的多细胞间相互作用,这些作用是由众多细胞因子介导的,包括肿瘤坏死因子(TNF),白细胞介素-1IL-1),白细胞介素-6IL-6)和白细胞介素-8IL-8)等。急性期,中性粒细胞浸润,中介物改变(内皮增殖,胶原产生)。在晚期,成纤维细胞增殖,最后动脉粥样硬化形成 [Gyenes G1998]

放射是否会加剧冠心病?已有研究表明冠心病是放射损伤的重要晚期表现。Hodgkin’s disease患者中,放射治疗导致的冠心病患病率为55.5%Piovaccari GFerretti RMPrati F1995),急性心肌梗塞的相对危险度是41.5HancockDonaldson1992)。通过对乳腺癌术后放疗与单独手术治疗的结果的比较,发现术后放疗的女性因发生冠心病而导致的死亡率明显增高(Stockholm1992)。

最近研究发现,冠心病是放疗的重要的晚期效应,这在儿童时期接受过放射的病人中显得更加明显。在临床上,接受过或未接受过放射的病人,其冠心病本质并无差别,所以治疗方法也是相同的。

3.4 瓣膜损伤

瓣膜损伤可能是放射损伤的后果之一。区分放射导致的瓣膜疾病和其它原因引起的瓣膜疾病(如:先天性畸形,黏液性变性,风湿性疾病等)也十分困难。

瓣膜损伤常伴随心脏传导系统的异常。瓣膜异常可能是由于临近瓣环的心肌纤维化,结果造成畸变与功能损伤,但一般比较少见。放射损伤后,心脏节律的改变可能是由于局部缺血和纤维化影响了传导系统。但经常表现为一过性的改变,放射后一段时间可恢复。

 

4 放射性心血管损伤的防治

 

随着放疗技术的进步,放射导致的心脏迟发损伤是可以降低的[12]。限制照射野和抑制放射暴露都可以尽可能的降低心血管受照的剂量[10]。据1990Clark EB的报道,在79名接受了斗篷照射野30Gy的放射剂量的病人中,RIDH发病率降低到了2.5%。因此,在实际治疗过程中,必须合理设计治疗方案,尽可能减少其他器官和组织被放射的可能,以降低放射剂量。

此外,很多药物可以阻止或改善已确立的早期或迟发的放射损伤。抗放射药物的应用可以有效降低放射损伤。如Amifostine等药物,效果已为很多实验所验证,可以有效的降低放射损害,保护心肺区,减少放射诱发的心脏损伤[8] 。此外,在动物模型中,氧化物歧化酶或己酮可可碱与抗炎症维生素E的联合使用可逆转实验性纤维化。这在临床实验的病人早期纤维化也获得了成功,但机制不清。另外,早期肥大细胞也在纤维化中起着重要作用,因此也可以应用抗组胺药物。非放射介导的纤维化中的治疗也可以引入趋化因子抑制剂等[11]

 

5 剂量响应

 

由于心肌是低增殖组织,所以心脏曾被认为是放射不敏感器官。但事实上,由于自由基以及微循环被破坏等原因,心脏也会受到放射损伤。由于心脏组织细胞周期比较长,所以放射损伤可以出现在放射后几个月甚至几年。因而放射损伤就和总放射剂量,剂量率,自身免疫系统等诸多因素相关。关于引起心脏放射损伤的最小总剂量仍有争议,有人认为是40Gy,也有人认为是30Gy。但是实验发现,如果病人没有通常的冠心病危险因素(高血压,高血脂,吸烟,糖尿病等),则在一般的放射治疗(3040Gy)后,其瓣膜损伤风险并不明显增加(Glanzmann CKaufmann PJenni R1998。也有研究表明(Barbara E1999),内膜增殖在单次剂量>20Gy时会被抑制,但在<20Gy或分次照射时反而可能会刺激其增殖。外膜纤维化随着剂量增长而增长,而且有害于晚期血管重构。放射后45年严重的影响并不明显(剂量为>20Gy/8cm血管长度)

如果放射剂量低,受照体积小,心脏就会很少或不发生损伤。当心脏一小部分受到放射(如30份的30Gy6星期疗程),此剂量可被耐受。但是剂量过高时则可导致心脏病发病率增高。当心脏较大体积被放射后,比如在Hodgkin’s disease的治疗中,2040Gy4星期疗程仍可以被耐受,可是一旦超出此剂量,就会出现心脏病发病率的显著提高。在整个心包暴露的实例中,损伤发病率为20%;左心室暴露时为7%

 

 

1.          Carr ZALand CEKleinerman RAet al. Coronary heart disease after radiotherapy for peptic ulcer disease. Int J Radiat Oncol Biol Phys200561:842-850

2.          Notaristefano SGiombolini CSantucci Set al. Radiation-induced ostial stenosis of the coronary artery as a cause of acute coronary syndromes: a novel mechanism of thrombus formation? Ital Heart J20034:341-344

3.          Finkelstein AHausleiter JDoherty T,et al. Intracoronary beta-irradiation enhances balloon-injury-induced tissue factor expression in the porcine injury model. Int J Cardiovasc Intervent20046:20-27

4.          Boerma MKruse JJvan Loenen Met al. Increased deposition of von Willebrand factor in the rat heart after local ionizing irradiation. Strahlenther Onkol2004180:109-116

5.          Lobanok LMSuvorova TA. Role of NO-mediated mechanisms in post-irradiation changes of neurohormonal regulation of the heart function. Radiats Biol Radioecol200444:312-318

6.          Bouyer-Dalloz FMaingon PBenderitter Met al. Effect of in vivo heart irradiation on coronary reactivity in the rat. Cell Mol Biol200349:435-442

7.          Hayashi TKusunoki YHakoda Met al. Radiation dose-dependent increases in inflammatory response markers in A-bomb survivors. Int J Radiat Biol200379:129-136.

8.          Kruse JJStrootman EGWondergem J. Effects of amifostine on radiation-induced cardiac damage. Acta Oncol200342:4-9.

9.          Miltenyi ZKeresztes KGarai Iet al. Radiation-induced coronary artery disease in Hodgkin’s disease. Cardiovasc Radiat Med20045:38– 43

10.       Cousins C, Sharp C. Medical interventional procedures—reducing the radiation risks. Clin Radiol200459: 468–473

11.       Denham JWHauer-Jensen M. The radiotherapeutic injury – a complex ‘wound’.  Radiother Oncol200263:129–145

Hull MCPrice-Mendenhall NColgan ME. Subdiaphragmatic Hodgkin’s disease: the University of Florida experience. Int J Radiat Oncol Biol Phys200252:161–166.
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