前列腺是一种雄激素依赖性器官，而雄激素是通过其受体发挥作用的，因此AR在BPH及PCA的发生、发展中占有重要地位。AR属于甾体激素核受体超家族，是一种雄激素依赖性转录因子，可调节基因使细胞增殖和分化。其生物学活性是由细胞内受体（核受体）介导的，无论睾硐还是双氢睾硐（DTH）均以AR为有效配基而发挥作用。而苯丙酸诺龙和T对AR蛋白的表达有着重要影响。

 

1 BPH和PCA组织中AR的表达

 

前列腺增生是间质和腺体的混合性增生，Lahtonen等认为，AR在成年人的前列腺间质和腺上皮中均存在；而Peters和Barrack的研究则表明，前列腺增生组织中，核的AR含量明显增加，AR几乎全部存在于BPH的腺体上皮细胞核上。此研究结果显示，AR在腺上皮和间质中均有表达，但在BPH的腺上皮组织中AR的表达明显高于间质，并且表达部位主要位于腺上皮的细胞核上。表明雄激素的应答与细胞核AR有关而不是胞浆AR。吴刚等的研究结果显示，AR在BPH腺上皮和间质组织中的表达显著高于正常前列腺组织。此研究结果亦显示，AR在BPH组织（腺上皮、间质）中的表达强度高于正常前列腺组织。表明AR的过表达和细胞核AR含量的增加可能参与了BPH的发生、发展和病理过程。

前列腺癌生物学特性复杂，目前对其演变过程及预后尚缺乏深入的了解。当前列腺发生癌变时可能有部分功能性AR的丢失。Sweat等的研究表明，良性前列腺上皮比前列腺上皮内瘤（PIN）及前列腺癌的AR免疫反应性高。高级别的及晚期前列腺癌与BPH及正常前列腺组织中比较，AR免疫反应明显下降。此研究结果显示，PCA组的AR表达阳性率显著低于BPH组和正常对照组。

许多PCA患者在进行抗雄激素治疗过程中，经过一段时间甚至治疗开始，即表现出雄激素非依赖性。虽然在这种转变过程中，理论上AR起着重要作用，但其作用机制过去一直不很清楚。近年来随着基因诊断技术的快速发展，PCA中AR基因突变的研究成为热点，AR突变可能与PCA进展有关。

PCA中AR突变可有以下几种结果：（1）突变使AR失活；（2）突变使AR的配基特异性降低，导致配体结合专一性发生变化，使得抗雄激素、孕激素、雌激素等能激活这些突变体AR，选择性地诱导突变受体表达细胞的生长；（3）突变使AR的转录活性增强。此外，前列腺组织中的雄激素依赖细胞需要雄激素的不断刺激才能维持活性，一旦雄激素来源中断，这类细胞的数量和活性将逐渐下降，而作为其主要标志的AR也随着减少，这也可能是部分接受抗雄激素治疗的前列腺癌患者激素反应性逐渐消退的原因。Kinoshita等的研究显示，晚期激素非依赖性PCA患者，AR表达显著性缺失20%～30%。

Chodak等报道了57例PCA患者AR表达与PCA细胞分化之间呈现负相关，随着肿瘤细胞恶性度增高，AR表达也减少。而施作霖等对56例PCA患者研究后认为，AR表达与肿瘤分级无关。华立新等对40例PCA患者的检测结果表明，AR在PCA组织中的表达与PCA的分级、分期均有关，低分化癌AR表达阳性率比高分化、中分化PCA降低；早期病变AR表达的阳性率比晚期病变高。造成此种现象的原因可能与AR基因突变有关，突变导致正常AR表达减少，而AR基因突变在早期病变中较少出现，在晚期PCA中AR突变却较常见。AR免疫组织化学检测阳性与否可作为前列腺癌内分泌治疗选择和疗效判断的一个参考指标。

 

2 苯丙酸诺龙对AR表达的影响

 

苯丙酸诺龙是一种蛋白同化激素，蛋白同化指数高，价格便宜，目前临床主要用于治疗消耗性疾病、某些贫血及骨质疏松等。我们用苯丙酸诺龙治疗BPH和PCA，观察到苯丙酸诺龙能上调细胞白蛋白mRNA的表达。苯丙酸诺龙能促进细胞白蛋白mRNA上调，在转录后得到大量复制，有促进蛋白合成的作用。

ARmRNA的差异可以反映ＡＲ表达的差异，其原因在于AR在前列腺组织中表达具有细胞类型特异性，分泌上皮细胞可以表达高水平AR，但基底细胞则不表达或极小量表达，此外，前列腺各叶AR受体表达也不尽一致，各叶对雄激素水平变化的反应性也不同。因此，对于疾病来源不同的组织取材部位不同，ARmRNA检测结果可以不同。

细胞白蛋白mRNA表达上调与细胞AR的表达上调有正相关关系，从细胞分布定位上看，AR在细胞核、胞浆均有阳性表达，以胞浆为主，在胞浆中较密集，围绕细胞核。苯丙酸诺龙由AR介导的蛋白同化作用表现明显，缺乏苯丙酸诺龙干预AR表达在短暂升高后明显减退，可能与生殖系统器官组织不受下丘脑-垂体-性腺轴的调控、AR组织差异性以及蛋白同化激素非基因组作用等有  关。

 

3 T对AR表达的影响

 

雄性激素发挥作用主要是通过其激素受体，T可以扩散进入靶组织和非靶组织，但它只在AR存在的靶组织细胞中行使其生物学功能，雄激素主要通过与其受体结合这一经典的途径而发挥作用。其受体是依赖于配基转录因子的超家族核受体，在胞浆中能与热休克蛋白结合，当与雄激素结合后即被激活。热休克蛋白解离，便能进入核内识别靶基因上专一的DNA序列并与之结合，从而调控该基因的转录。AR的转录激活功能是由核受体辅助激活因子或P160介导的，这些辅助因子通过与次级辅助因子作用催化组蛋白乙酰化和甲基化而修饰染色质的结构，促进RNA聚合酶转录起始复合物与启动子结合，激活基因转录，表达新的蛋白质，最终使得细胞的功能发生改变。

泌尿生殖系统是雄激素最主要的靶器官，但在心脏、血管、神经、肌肉、骨骼等多个系统中均发现了AR，在单核巨噬细胞系统中也存在AR。而且发现其蛋白表达量在一定范围内受T浓度的调节，存在着一定的剂量、时间依赖性。随T浓度的增加，AR的表达量逐渐减少，说明细胞自身对其AR表达存在着一定的负反馈调节，这也是类固醇激素非常普遍的调节方式。单纯给予AR拮抗剂氟他胺（10^-5 mol/L）和氟他胺与T同时刺激对AR的表达均无影响，说明氟他胺是通过拮抗T来发挥作用，和10^-7 mol/LT合用时能阻断雄激素的作用。在10^-7 mol/LT组AR蛋白表达量在24h较12h减少，说明T浓度的调节在时间上也可能存在一定的依赖性。

近来研究发现T不单是通过细胞内受体的经典途径发挥作用，而且它还可以通过细胞膜上的受体经非基因组效应起作用。除了苯丙酸诺龙和T外还有一些因子对AR蛋白的表达有着重要影响，这些问题将有待进一步研究。

 

参 考 文 献

 

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