慢性阻塞性肺疾病（COPD）是具有气流阻塞特征的慢性支气管炎和（或）肺气肿，气流阻塞进行性发展，但部分有可逆性，可伴有气道高反应性。2001年WHO和美国心肺血液研究所共同发表的《全球COPD防治的倡议》，重新定义慢性阻塞性肺疾病（COPD）“是一种疾病状态，以不能完全可逆的气流限制为特征”^[5]。慢性阻塞性肺疾病（COPD）是一种重要的慢性呼吸系统疾病，患病人数多，病死率高，由于其缓慢进行性发展，严重影响患者的劳动能力和生活质量。

 

1 发病机制简介

 

慢性阻塞性肺疾病（COPD）是一种常见病，在世界范围内流行，其发病率近年来逐年上升。COPD已成为全世界死亡率的第四位，预计到2020年将上升为第三位^[6]。因此，对于这方面的研究一直没有止步。

目前，COPD炎症反应的发生机制尚未完全阐明，那么对比于另外一种呼吸系统疾病——哮喘。COPD的炎症反应与哮喘明显不同，哮喘的气道炎症主要由变应原所诱发，有CD4+T细胞、嗜酸性粒细胞、肥大细胞等参与；而COPD的气道炎症则主要由吸烟、大气污染等有害颗粒或气体所引发，CD8+T细胞、中性粒细胞、巨噬细胞等参与形成。其次，COPD的炎症反应重要累及小气道和肺实质，最终导致不可逆的气道阻赛和肺气肿；而哮喘患者肺实质基本不受累及，有多种炎症细胞以及上皮细胞通过释放大量炎性介质、活性氧、蛋白酶和前炎症因子参与COPD气道炎症的形成。

目前认为，COPD主要诱发因素为吸烟、有害粉尘、感染、烟雾及污染气体接触等，这些因素可以单独或复合使用 ^[2]。为此，国内外许多学者近年来对COPD的发病机制进行了大量的研究工作，但是到目前为止，COPD的研究进展仍然十分缓慢，其主要原因是COPD病因太多，发病机制复杂^[1]。对于具体的情况，已经有相关方面的综述，此文就不多累述，只简单介绍。虽然COPD的发病机制还不是很清楚，蛋白酶、抗蛋白酶系统的失活和氧爆发时发病的两个基本环节^[5]。

 

2 传统疗法回顾

 

首先回顾一下近一段时间，临床上比较常用的传统药物疗法。目前常用的治疗药物有β２受体激动剂、胆碱受体阻断剂、糖皮质激素、茶碱、抗氧化剂等，但尚无有效的治疗方法可以阻止气道阻塞的进程。随着对COPD发生机制在分子和细胞水平认识的加深，逐步研究开发出新的靶点药物如４型磷酸二酯酶选择性抑制剂、LTB4受体阻断剂、细胞因子抑制剂、趋化因子抑制剂、蛋白酶抑制剂等^[4]。

1.1支气管扩张药 

支气管扩张药能松弛支气管平滑肌使支气管舒张，缓解气流阻塞症状，尽管不能改善所有患者的肺功能，但可使大多数患者的症状得到一定程度的缓解。

2.2长效β2受体激动剂 

长效β2受体激动剂福莫特罗（forterol）和沙美特罗（semeterol）用于COPD患者治疗的首选支气管扩张药，尤其适用于COPD缓解期患者。其特点是选择性高，作用时间长（12时以上），兼有抗炎和减少细菌在气道粘附的作用，不良反应少^［23］。

2.3抗胆碱药 

迄今，抗胆碱药仍然是COPD气管扩张治疗中最有效的药物之一。国外常用的药物有异丙托溴铵（ipratropium bromide）氧托溴（oxitropium btomide），其缺点是不良反应较多。

2.4抗炎药 

COPD的气道炎症不同于哮喘，其参与的炎症介质主要为白三烯B4（LTB4 ），白介素-8（IL-8），肿瘤坏死因子-α（TNF-α）等。其炎症细胞主要为中性粒细胞、CD8+T淋巴细胞和巨噬细胞，其中以中性粒细胞炎症为其特征。

2.5糖皮质激素

COPD患者的气道中存在慢炎症，根据糖皮质激素（简称激素）的抗炎作用，人们选用其治疗COPD，尤其是在激素对支气管哮喘治疗获得确切疗效的情况下，人们都期望激素治疗对 COPD患者也能取得较好的效果。

2.6 4型磷酸二酯酶（PDE-4）

抑制剂PDE-4 是中性粒细胞、CD8+T 淋巴细胞和巨噬细胞表达的主要PDE类型，通过降低炎症细胞中的cAMP水平而增强其活性，这表明PDE-4 抑制剂应该有助于控制COPD的炎症。PDE-4抑制剂能抑制中性粒细胞的多种反应，如脱颗粒、产生超氧阴离子、释放IL-8和TNF-α等，并且能降低粘附性以及粘附分子的表达、趋化、存活和介导因子的产生。PDE-4抑制剂除了抗炎作用外，还有支气管扩张作用和肺神经调节活性。

2.7 LTB

受体阻断剂4（LTB4） 是中性粒细胞的潜在化学诱导剂和活化剂，而且发现在COPD患者的诱导痰液中LTB4 水平升高。它可能不仅仅来源于中性粒细胞，还可能来源于巨噬细胞。它还可能是IL-8的增效剂。因此应用LTB4受体阻断剂可能对控制 COPD 患者的炎症有益。

2.8趋化因子抑制剂 

中性粒细胞的趋化有多种趋化因子参与，这些因子大部分属于CXC族，对COPD来说，IL-8是最主要的成员。COPD患者支气管肺泡灌洗液中IL-8水平升高，且与疾病的严重性相关联。IL-8促进中性粒细胞聚集和活化，导致一系列炎症介质和蛋白酶释放，造成肺功能下降。拮抗剂阻断体内IL-8诱导的中性粒细胞增多。

2.9 TNF-α抑制剂 

COPD患者唾液中的TNF-α水平也会升高。TNF通过活化转录因子核因子-κB（NF-κB）诱导气道细胞IL-8 的表达。可溶性TNF-α释放所必需的TNF-α转化酶（TACA）可能是更吸引人的靶点。小分子 TACA抑制剂目前正在研发之中。

2.10蛋白酶抑制剂 

正常人体气道和肺泡内的蛋白与抗蛋白酶系统处于平衡状态。而COPD患者存在明显的肺实质结构破坏和纤维化，这种平衡状态被破坏。活化的中性粒细胞释放的蛋白分解酶和弹性蛋白酶可使支气管上皮脱落，纤毛运动减退，粘液分泌亢进，导致粘液潴留和细菌繁殖，使炎症反复发作并迁延难愈。因此抑制溶解性蛋白酶的活性或增强抗蛋白酶的活性都将是有益的。

2.11抗氧化剂 

COPD患者气道中的氧化应激提高，活化的氧参与了该病的病理生理改变，它们可增强弹性蛋白酶的活性、增加粘液分泌，还能活化NF-κB。因此抗氧化剂在COPD的治疗中可能有益。现已用于COPD 治疗的抗氧化剂主要是临床应用的祛痰药，如氨溴索（ambroxol）。最近临床研究表明祛痰药N-乙酰半胱氨酸通过其抗氧化作用能缓解COPD恶化^［24］。

2.12 中药治疗中药是我国的传统瑰宝

中医药扶正固本法有免疫调节、抗炎、抗氧化、改善肺通气功能等作用，对临床 COPD稳定期的治疗有较好的效果，对于阻止病情发展和反复加重、改善和提高生活质量具有重要的临床意义和临床价值。

2.13抗炎药物如下：

1. 激素2. 茶碱3. 磷酸二酯酶抑制剂4. 白三烯抑制剂5. 蛋白酶抑制剂6. 抗氧化剂。严格的讲，迄今人没有真正意义上的COPD抗炎药物。因为还没有一种药物能通过抑制COPD支气管肺组织的炎症反应而阻断病情的进展，防止COPD患者肺功能的逐年恶化。所以，研究合法开发有效的COPD抗炎药物物仍是今后努力的方向^[10]。

 

3 新的治疗方法和途径，靶点

 

各种各样的具有药理作用物质对COPD患者长期维持治疗是可行的。这些物质的药效取决于它们的下列能力：减轻COPD的症状、改善肺功能和生活质量、减少急性加重的发生频率。支气管扩张剂形成治疗COPD的基础。抗胆碱能支气管扩张剂，像异丙阿托品，是首选的支气管扩张剂，可以单独使用或者联合长效或短效β2激动药来达到治疗COPD的这些基本目标。甲基黄嘌呤主要用于它们对肺动脉压、肺循环血管阻力、肾血流量、肾小球滤过率的非支气管扩剂张效应。吸入式的皮质激素被保留仅仅是为了少数重病患者，那些尽管使用了最优化的多支气管扩张剂组合还是经历症状和急性恶化的病人。Briggs DD Jr回顾了最近可行的药物和正在研发中的长效COPD药物，特别强调抗胆碱能支气管扩张剂^[19]。

COPD是一种累进的和不可逆的气流限制疾病，有着极度的经济和社会负担。据估计再过二十年，它将会变成世界上第五位流行疾病和第三位最普通的死亡诱因。更好的理解气道炎症和肺泡破坏将有助于新治疗靶点的发展。吸烟是COPD发展中最重要的危险因素，因此限制吸烟便是最重要的了。文章中提供了一个对于目前COPS疗法的批判观点。除了传统的治疗（支气管扩张剂、皮质激素、抗生素）和戒烟疗法，本文将总结一些最近的研究成果。归纳新奇的治疗途径。

3.1联合用药进展

近期的4项大样本多中心随机对照的临床实验给我们提供了更多的证据。它们是欧洲呼吸协会的COPD研究（European Respiratory Society Studyon Chronic Obstructive Pulmonary Disease，EUR-OSCOP），哥本哈根市肺病研究（CopenhagenCityLungStudy，CCLS），吸入型皮质激素应用于阻塞性肺病研究（InhaledSteroidsiObstructiveLungDiseas，ISOLDE）和肺健康研究-2（LungHealth-2，LH-2）。所有研究的随访期均在3年以上，病例人数达几百人至上千人。4项研究均以肺功能减退的速率作为最主要的观察指标之一，其次为生活质量，急性加重次数  等^[8]。现在的主导思想是：几种药物联合使用，将会产生更加明显的效果。因为现在，COPD的发病机制并不是很清楚，他的病因也很复杂，不是一种药物能够缓解的。那么就需要许多种药物协同作用，从而达到更优效果，当然，这些药物的组合方式也是一种研究方向。

3.1.1 研究结果提示:溴化异丙托品及舒喘宁联合应用意义更大，这是由于二者联合治疗时，靠它们作用部位的优势不同而发挥作用，那就是β受体激动剂可能在气道远端起更大作用，同时，抗胆碱能药物在气道近端作用更大^[10]。

3.1.2最近，ICS 和 LABA联合使用被证明治疗COPD是有效的，在这些研究中已经证明了对用力呼气量的累加改善。总之，相同的治疗途径表明在临床治疗哮喘和COPD中是有效的。这些资料支持了在这些梗阻性的气道疾病必然存在着一些相似性。部分基于遗传药理学因素引导抗炎治疗，将来的治疗途径应该更进一步定义表现型^[18]。LABA和 ICS相伴使用能够影响气道堵塞（例如：平滑肌收缩、增强的胆碱能功能调节、弹性回缩力的丧失）和气道炎症（例如：中性粒细胞、巨噬细胞、CD8+淋巴细胞数目的增加，激活的白细胞介素-8、肿瘤坏死因子α水平升高，蛋白酶/抗蛋白酶平衡）。它们也能够减少以浓度依赖性方法附着呼吸粘膜的细菌的总量，却不改变细菌对粘膜的趋向性，来达到保护纤毛细胞的目的^[16]。最近一项研究也表明，高质量的随机对照临床实验表明，长效的β2激动药（LABAs）伴随吸入式皮质激素使用可以改善病人的症状，并且使恶化的概率减少三分之一。两者合用比任何一个单独使用都产生更优的健康后果，证明了合并使用在治疗COPD显著效   用^[11]。

3.1.3 在支气管平滑肌，NO可抑制平滑肌细胞增 殖^[27]。吸入NO可减轻肺水肿和肺部炎症，推测与维护肺泡-毛细血管膜的完整性，抑制粒细胞移位、聚集，减少粘附分子表达和抗氧化作用有关^[27]。硝酸甘油可作为NO供体，当静脉给药时，可能引起体循环血压下降，导致冠状动脉血流减少和右室功能更加恶化。而雾化吸入为局部用药，可有效防止以上情况的产生，并可扩张肺动脉，减轻右室后负荷，缓解右心衰竭症状，对支气管平滑肌亦有舒张作用。滕金龙研究表明，硝酸甘油雾化吸入治疗COPD急性加重期患者，较常规处理有一定优势，且无明显不良反应，在无吸入条件的医疗单位可推广应用。

3.2 新的治疗思想和靶点

COPD是最常见的肺疾病，有着极高的死亡率和发病率。目前还没有治疗干涉能有效的改变该疾病的进展。由于作者对肺泡破坏和气流限制改善的基本机制的很好理解，新的治疗靶点便被鉴定，这最终可能导致影响疾病进展的治疗选项出现。未来研究和有药理学作用的物质发展方向应该基于对COPD的进一步深刻认知^[20]。

3.2.1关于女性性激素在COPD中的角色，尤其是对COPD的激素替代疗法（HRT），争论很激烈。女性月经期期间COPD的不同发病率表明女性性激素对COPD的有效作用，但缺少证据。雌激素和黄体激素在细胞水平有着千变万化的作用，这包括在肺疾病中潜在的有利和有害作用。关于病情恶化的临床和流行病学研究还有限，但至少说明HRT对COPD的病情加重有着不利影响或者没有影响。HRT增加了哮喘的发展危险率，但与COPD的肺功能丧失并无关系。所以，医生可能更愿意不对患有COPD的病人施行HRT 疗法。同样，对没有COPD的妇女开始或是继续HRT疗法的临床决策应该基于HRT 对其他稍微普通疾病的作用效果，例如心血管疾病、乳腺癌、骨质疏松症、非脊椎性骨折和结肠   癌^[15]。

3.2.2目前急需治疗COPD的更加有效的药物。炎性介质对抗药——白三烯对抗药、趋化因子受体对抗药、以及更有效的抗氧化剂。COPD的炎症反应对皮质激素是抵抗的，因此，新的抗炎正药物需要被发展。这些药包括：磷酸二酯酶4抑制剂、核因子Κb抑制剂和P38MAP激酶抑制剂。包括中性白细胞弹性蛋白酶抑制剂、选择性间质金属蛋白酶抑制剂的小分子肽酶抑制剂也在研发中。未来药物作用靶点可能是通过基因序列和蛋白组学鉴定的^[14]。

3.2.3慢性支气管炎和（或）肺气肿，气流阻塞进行性发展，可伴有气道高反应性，或并发肺原性心脏病。COPD多属中医学咳嗽、喘证、肺胀的范畴。COPD病程较长，病情反复发作，迁延难愈。肺脾肾心脑等多脏腑功能失调，是COPD病情发展的必然结果。根据中医治未病思想，在COPD临床稳定期，运用健脾补肾、益气活血等法以先安未病之脏腑，可以延缓COPD的病情进展。本虚标实是COPD的基本病理特征^[25]。在COPD发展的不同阶段，本虚多涉及肺、脾、肾、心、脑等脏腑，而以肺、肾功能失调为关键；标实，多与痰瘀、六淫外邪等有关，且痰瘀内阻贯穿COPD病程始终。

3.2.4氦气是一种无色无味的惰性气体，其与氧气混合即形成氦氧混合气（Heliox ）。与空气和氧气比较，吸入氦氧混合气可以有效降低气道阻力、促进肺泡氧合和二氧化碳的排除，在治疗重症气道阻塞性肺疾病（severeobstructiveairwaydicease，SOAD） 方面具有明显的优势^[21]。自1934年Barach首先应用氦氧混合气治疗支气管哮喘以来，国外在应用氦氧混合气治疗的机制及临床应用方面进行了深入的研究。近年来人们根据氦氧混合气的物理特性，发现以氦氧混合气为驱动气源雾化吸入药物具有良好的协同作用。谢立新等就氦氧混合氧联合雾化吸入β2 受体激动剂和（或）M受体拮抗剂的协同疗效进行探讨^[26]，效果显著。

 

4 不良情况反映

 

4.1治疗COPD仍存在很多争议:吸入糖皮质激素对于COPD有无长期疗效?为什么在前3个月表现有效而在6个月之后疗效不明显? COPD患者对吸入糖皮质激素治疗有反应的决定因素是什么? 等等。而且长期使用激素可能会带来一些不良反应如骨质疏松^[8]。

4.2对于COPD患者，与对照组相比，沙美特罗（β2促效剂、扩张支气管）和福莫特罗（支气管扩张药）都可以极大改善肺功能，并且减轻COPD症状，部分研究证明二者改善生活质量明显。但是，最近一个实验发现沙美特罗支气管扩张效应的耐受性。绝大多数研究没有发现在COPD中的病情显著加重情况。两种药物的药效优于异丙阿托品，异丙托溴铵[平喘药] 或茶碱；对于噻托溴铵<抗胆碱药>的资料还有限。长效的β2激动药产生可预知的多项副作用：头痛，震颤，心悸，肌肉痛性痉挛，血清钾浓度下降。沙美特罗同样会诱发矛盾性支气管痉挛。有证据表明其不利影响，包括：节律障碍，威胁生命的哮喘发作，然而，这些事件的发病率非常低但可能会在没有服用吸入式皮质醇的患者中增加。治疗COPD病人时，给于沙美特罗一天两次50微克和福莫特罗一天两次12微克是有效的，安全的。更高剂量就会产生更多不良反应，尽管严重不良事件少见^[12]。

 

5 结语

 

慢性支气管炎和肺气肿患者出现气流阻塞特征时，可诊断为 COPD。同样，慢性哮喘患者随着疾病的发展，出现气道慢性非特异性炎症导致气道重构，最终发展为不可逆性气流阻塞，或当慢性支气管炎与哮喘重叠存在时，则亦可视为COPD^［22］。根据 COPD 的主要特征，改善气流阻塞和控制炎症反应是目前国内外新药研究的主要目标。

COPD是一种不明病因的疾病，在病人中病理学特征也不同。产生这种情况的细胞机制几乎不知，尽管全球COPD的发病率一段时间以来持续上升，研究仅仅在最近才极大增加。迄今药疗法也都集中在对症治疗而不是对因治疗。这些治疗药物主要组成是：支气管扩张剂，β激动药和抗胆碱能药联用，类固醇治疗已经证明是令人失望的，除非在急性加重时使用。当关于COPD中特殊炎性介质和疾病中氧化应激角色的信息被获得时，新的药疗法将被发现。此外，包含描述外源性抗蛋白酶在恢复蛋白酶和抗蛋白酶之间平衡的作用的新门径在该疾病中可能是有缺陷的。最后，COPD分子遗传学的探究将会为将来的药物治疗提供新的靶点^[13]。其他药物如细胞因子抑制剂、LTB4受体阻断剂蛋白酶抑制剂正在临床研究中。由于COPD 是一种多因素复合性疾病，因此，有关方面的中医药开发和研究具有很大的潜力。

 

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