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阿片类受体的心血管作用
2008-10-17  
 

严亚波

 

【摘  要】 阿片类药物如吗啡具有镇痛和成瘾特性,是目前临床上最为有效的镇痛剂。但他们在心血管系统的作用是在继阿片类受体在心血管系统发现后提出的,是目前研究较为热门的学术问题之一,本文对近年来在阿片类受体对心血管系统的作用作一综述。

 


自从20世纪70年代发现阿片受体以来,它们的药理特征已得到充分阐述,但其分子生物学特性研究却未能取得很大进展,这主要是由于阿片受体很难在保持配体结合活性的条件下被纯化。尽管如此,阿片受体的纯化和分子生物学的研究仍取得了实质性进步,尤其是非离子变性剂CHAPS的使   [5]1992年,EvansKiefer[12]成功克隆了小鼠β受体基因后,关于阿片受体的分子生物学研究有了更加丰硕的成果。目前,3种阿片受体的基因均已被克隆,本文将扼要介绍阿片受体对于心血管系统的作用。

阿片及阿片受体的发现阿片最早使用的历史可追溯到公元前3001 。起初阿片作为安慰剂在宗教仪式上通过口服或注射方式使用。1806年,Scrturuer提取了一种阿片活性成分并命名为morphine,即吗啡。吗啡具有很强的镇痛作用,随着确定吗啡作用机制的研究,人们先后发现了内源性阿片肽,即脑啡肽(5肽)、内啡肽(31肽)和强啡肽(17肽)。这3类内源性阿片样肽有一共同结构,即N4个氨基酸残基均为TyrGlyGlyPhe,其中第一位Tyr十分重要,更换后将丧失与阿片受体的结合能力,这些内源性阿片肽广泛分布在大脑和外周神经元,在调节内分泌、心血管、胃肠和免疫功能方面起着重要的作用。Martin[23]系统研究了一组药物,包括吗啡、ketocyclazocine和消旋化合物(±)SKF10047的效应,确定了3种阿片类药物综合征,分别命名为mukappadelta原型,由此导致了3种阿片受体的发现。进一步研究表明,这些药物产生的依赖性可被同组内药物所抑制,但戒断症状可通过组外药物的使用得到强化。后来发现与SKF-10047相关的delta型综合征不能被普通阿片拮抗剂纳洛酮所阻断,因此盯型受体不再被认为是阿片受体家族成员。delta型受体是由Kosterlitz小组在研究内源性阿片脑啡肽和内啡肽的效应时发现的。他们研究了脑啡肽在小鼠血管传输(MVD)离体组织和豚鼠回肠中的作用,结果发现脑啡肽在两种吗啡作用一致的组织中,效应存在明显差别,前者高,后者低,因此确定MVD中含有一种独特的阿片受体。后来Richard等用放射性标记拮抗剂naltrindole研究该受体的特征时发现,MVDdelta型受体的密度(15 fmoL/mg蛋白)是小鼠大脑中的1/6。这样,3种阿片受体类型便被确定下来了,即mukappadelta,它们在神经系统内的分布和对不同阿片配基的结合能力存在差异。脑啡肽对delta型受体有较强的选择性,被认为是delta型受体的内源性配体;而强啡肽对kappa型受体选择性较强,被认为是kappa型受体性配体;mu型受体的内源性配体直到1997年才被发现4称为内吗啡肽(4肽),其与阿片肽Nl4 I立相同,经鉴定,它是目前所知的对 型受体亲和力和选择性最高的生物活性肽。3种阿片受体皆可偶联腺苷酸环化酶并抑制cAMP的形成,该抑制效应通过百日咳毒素敏感GTP结合蛋白即G蛋白的介导。另外,这些阿片受体也可介导Ca2+K+ 通道活性。

 

1 关于delta阿片肽类受体

 

Delta阿片肽受体4大多数效应依赖百日咳杆菌毒素敏感的G蛋白,其配体可抑制细胞内环磷酸腺苷水平和调节电压依赖的钙离子通道和钾离子通道,另外,Delta阿片肽受体选择性配体还可以介导细胞内储存钙的释放,并且调节各种蛋白激酶,在Delta阿片肽受体介导的各种下游功能中,cAMP起重要的第二信使作用。

朱水波5等发现delta阿片肽类受体可以诱导大鼠心脏预处理的延迟保护效应,通过delte受体激动剂处理实验组,发现实验组的左室压力最大恢复速率和心肌ATP含量都高于对照组,但这种效应必须在心脏经过缺血预处理后才会发生,如果在缺血前给予delte受体激动剂,则不能起到对心脏缺血的保护效应。

Hemal H6等通过实验发现环氧化酶2cox-2)和iNOSdelta阿片肽类受体产生对心脏延迟保护效应的中间分子。

T. A. Milner7等应用免疫过氧化酶法和免疫金法对一些含有肾上腺素能神经元的脑部切片染色,通过光镜和电镜对结果观察发现发现在延髓腹外侧区吻部与肾上腺素能神经元接触的突触前膜上含有delta阿片肽类受体,表明其配体有可能影响交感神经的传出,而心脏交感肾上腺素能神经元对心肌可以起到正性变时变力变传导的作用,因此我们可以推测delte阿片肽类受体及其配体是否可以通过影响心脏交感肾上腺素能神经元的紧张性从而达到对心肌的调控作用。细胞膜离子通道是广泛存在于各种细胞膜上的功能型结构,是跨细胞膜信息传递体系的重要组成部分,在维持正常细胞生理功能机组多疾病的病理生理机制中起重要作用。在心肌细胞的兴奋过程中,Ca2+K+通道其重要作 用。

Ye CAI-ying8等发现delta受体激动剂可以对NG108-15细胞的延迟整流钾通道起双向调节作用,他们应用膜片钳技术,给与细胞不同浓度的delta受体激动剂DPDPE观察其K+电流变化,并比较其作用与  给药浓度的关系,结果发现DPDPE在高浓度时对钾通道产生兴奋性作用;而低浓度时,对延迟整流钾通道产生抑制作用,且均随着时间的延长而逐渐加强,但这种双向调节作用是否与G蛋白介导相关,还需进一步研究。阿片肽类受体在介导休克中有重要作用,据报道,介导低血容量性休克主要是deltakappa阿片肽类受体,介导烧伤性休克主要是mudelta阿片肽类受体,胡德耀等发现deltakappa阿片肽类受体在创伤低血容量性休克中有重要意义,他通过对创伤性低血容量性休克动物脑室内给予delta受体拮抗剂和kappa受体拮抗剂,发现可以减轻B-内啡肽的浓度急剧升高,使实验对象的平均动脉压和血流动力学参数不至于急剧下降,缓解由B-内啡肽介导的病理性休克过程,为进一步实施急救赢得宝贵时间,提高存活率。

 

2 关于kappa阿片类受体

 

通过对背侧海马区kappa阿片类受体的阻断可以使正常血压和隔离诱导性高血压的大鼠的血压增高,Wright RC等研究表明海马区的kappa阿片类受体系统在中枢对血压的调控中起抑制作用,如果通过在海马背侧注射kappa阿片类受体拮抗剂(如nor-BNI),可以减弱kappa阿片类受体的对血压的抑制作用,起到增高血压的作用。另外,Wright RC等还发现在双侧海马区注射kappa阿片类受体激动剂(如U62066E)和强啡肽可以起到降低自发性高血压大鼠的血压的作用,这更证明了海马区kappa类受体在心血管调节中的重要作用,上述方法也可以降低隔离诱导性高血压大鼠的血压,表明海马区kappa阿片肽类物质在遏制因环境刺激而致的高血压中也起到重要作用。Hazel H发现对kappa阿片类受体以及对其表现高亲和力的物质——强啡肽,在下丘脑中的浓度极高,提示强啡肽可能起到神经内分泌调节的作用。经研究,强啡肽可以通过两种方式调节促肾上腺皮质激素的分泌,一种是通过对下丘脑kappa阿片肽类受体的活化从而导致促肾上腺皮质激素释放激素和心房钠尿肽的释放,一种是通过有前列腺素类和N-甲基-D-天冬氨酸受体参与的非肽类机制。

另外,通过脑室内注入反义寡核苷酸,其序列可与靶mRNA或者DNA互补,抑制或者封闭该基因的表达使其丧失功能,反义寡核苷酸基因抑制是很有价值的药理学研究工具,特别是在没有合适的选择性拮抗剂的情况下,可用作受体阻滞剂。Wright RC等通过脑室内注入kappa阿片类受体的反义寡核苷酸,抑制kappa阿片类受体的表达,从而达到对血压调控的目的。

杨彦玲9等发现激活心肌细胞上的kappa阿片肽受体可以对心肌细胞的生长起到抑制作用,表现为给药后,心肌细胞的增殖程度和蛋白质含量均较对照组有所降低且呈剂量依赖性,同时kappa受体拮抗剂对该抑制作用有拮抗作用,说明阿片肽对心肌细胞的生长有负性调节作用,该作用是通过kappa阿片受体发挥的。

浙大杨树龙10等表明kappa阿片肽受体激动剂可明显减弱NE加强离体灌流大鼠心脏最大心室内压,平均左室峰压,平均心室内压和平均+dp/dt max及减小平均-dp/dt max的作用,但其本身的作用不明显。

心脏在缺血再灌注期间,神经末梢释放儿茶酚安类递质和阿片肽类递质增多,且这两种递质间存在交互作用,其中最明显的是kappa阿片肽类受体的激活平衡了NE对缺血再灌注心脏的正性变力作用,其机制是因kappa受体拮抗剂可消除NE在心肌细胞经由cAMP依赖的途径引发[Ca+]的升高,从而减弱NE的正性变力作用。而Baker11 研究显示,内毒素休克时,微小血管对肾上腺素的反应性降低,而特异性拮抗剂纳洛酮可恢复其反应性,推测阿片受体激动可抑制肾上腺素能受体,从而降低血管的收缩反应性。

 

3 关于mu受体

 

众所周知,mu受体在镇痛及机体依赖等分子机理中起重要作用。法国Kiefer实验室的Matthes121996Nature上发表了以胚胎干细胞基因敲出技术,建立了一株缺失mu 阿片受体基因的小鼠,为研究mu受体的作用机理提供了一个很好的模型。

Elizabeth A13等发现某些环境诱导的低血压与外周mu阿片受体有关,它通过应用异氟烷吸入致大鼠产生低血压,发现这个早期的低血压的放大作用可以通过对大鼠静脉内注射mu亚型选择性如纳洛酮或者甲基纳洛酮所阻断,但是在中枢注入选择性的mu阿片类拮抗剂如β-funaltrexamine.病不能起到同样作用。且这个早期的低血压相可以被颅内注射抗甲硫脑啡肽抗血清缓解,但是β-内啡肽不能起到此作用,提示早期的异氟烷诱导的高血压可能是由于外周的mu受体被源性的阿片肽激活所致,很可能与甲硫脑啡肽有一定关系。

Q.-P.Wang14等发现在下丘脑中存在大量的endomorphin2样免疫反应神经元,而endomorphin2是与mu 阿片类受体具有高亲和力的内源性阿片配体,他们的研究表明了1)含有endomorphin2的神经元可以通过突触传递调节生理功能2Endomorphin2可以同其他神经递质在同一个神经元内并存3)含有endomorphin2的神经元能调节其他的含有endomorphin2 的神经元就像他们还有的其他递质一样。表明endomorphin2作为一种递质灰着重要作用,而mu阿片肽受体作为该递质的一类重要的高亲和力受体一定也在特定部位发挥重要作用,可能与下丘脑对心血管系统的调节相关。

S. A. Aicher15等发现mu阿片肽类受体激动剂可以调节内脏运动神经元的活动,包括心脏运动神经元。他们应用免疫金技术发现脑干含有的内脏运动神经元中含有大量的高浓度mu阿片肽类受体,发现mu阿片肽类受体分布在两组内脏运动神经:一组是位于神经背核运动束,另一组存在于疑核。该发现表明与其他神经元的活化一样,控制内脏神经元活化可以通过应用一定的mu阿片肽类受体拮抗剂或者激动剂作用于这两个部位,从而引起一定的内脏效应,也包括心血管效应。

T. Miyawaki16等发现对大鼠的腹外侧髓质的mu 阿片受体的活化可以选择性的阻断压力感受器反射。静脉注射mu阿片受体激动剂,可以诱导一个更强的抑制作用作用于腰椎交感神经活动,而对内脏交感神经的抑制作用则较弱,同时伴有膈神经放电的停滞。Damgo(一种mu阿片肽受体激动剂) 注入抑制了压力感受器的反射,并没有显著的效果作用于躯体交感神经或者化学感受器反射。他们同时也发现对大鼠的delta阿片受体的活化可以阻断躯体交感神经反射,预言阿片肽类在RVLM区通过特异的突触前受体亚类可以降低特异的兴奋或者抑制作用于副交感神经经元。

 

5 结语

 

综上所述,内源性阿片肽除在中枢具有重要的镇痛作用外,其在外周器官,特别是心脏,可通过自分泌的方式作用于心肌膜上的阿片受体,对心肌产生负性变力和负性变时效应。从而对整个循环系统起到作用,调节循环血量和主动脉压。其在心肌细胞内的信号转导涉及G蛋白-PLCPKC-Ca2+AC-cAMP途径,在心肌缺血预处理、心肌缺血再灌注、心衰及高血压等疾病的发生发展中具有重要的病理生理学意义。研究相应的对策去除其耐受的发生,可能为临床治疗心脏病提供新的思路。

 

 

1.          Brownstein MJ A brief history of opiatesopioid peptidesand opioid receptorsProc Natl Acad Sci USA199390539-542.

2.          Martin WR The efects of morphine- and nalorphine-like drugs in the nondependent and morphine-dependent chronic spinal doslJ]J Pharmaeol Exp Ther1976197517.

3.          Gilbert PEMartin WR.,The effects of morphine and alorphine-like drugs in the nondependentmorphine-dependent nd eyclazocinedependent chronic spinal dogJ Pharmaeol Exp Th er197619866.

4.          燕,delte阿片受体信号转导的研究进展,国外医学药学分册,20016月,第28卷,第3期,45-51.

5.          朱水波等,中国现代医学杂志,第14卷,第20期,2004l0月,9-12.

6.          Hemal HLife SciencesVolume 75Issue 228 May 2004Pages 129-140 .

7.          T. A. Milner NeuroscienceVolume 110Issue 43 April 2002Pages 691-701

8.          Ye CAI-ying ACTA ACADEMIAE MEDICINAE SINICAEV0125 No2April2003Pages164-167.

9.          杨彦玲,王洪新,杨育红,κ阿片肽受体激活对培养心肌细胞生长抑制的影响中国应用生理学杂志2002184),67-73.

10.       浙江大学学报(医学版) V"ol 32 No 3 2003 -c一阿片和肾上腺素受体激动在缺血再灌注心脏中的交互作用  杨树龙,夏 强,沈岳良,周苏娅 45-51.

11.       Baker CHSutton ETZhou Zet a1Reduced microvascular adrenergic receptor activity due topoids in endoxin shock Circ Shock1990322):101

12.       MatthesHartsW DMaldonadoRKiefer BLe ofNature1996383820823.

13.       Elizabeth AEllenberger Life SciencesVolume 73Issue 2030ctober 2003Pages 2591-2602.

14.       Q. -P. Wang Brain ResearchVolume 969Issues 1-218 April 2003Pages 126-134 .

15.       S. A. Aicher NeuroscienceVolume 115Issue 39 December 2002Pages 851-860 .

T. Miyawaki NeuroscienceVolume 109Issue 118 January 2002Pages 133-144 .

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